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澳门新葡新京在Nature子刊揭示饱和脂肪酸诱导炎性心脏损伤的重要靶点

来源:澳门新葡新京    日期:2017年01月04日    编辑:张翼    点击:[]

澳门新葡新京梁广课题组的研究成果以“Saturated palmitic acid induces myocardial inflammatory injuries through direct binding to TLR4 accessory protein MD2(饱和棕榈酸通过直接结合TLR4的附属蛋白MD2诱导心脏炎症性损伤)”为题近日在Nature Communications在线发表(Nat Comm, 2017, 8:13997)。该研究发现髓样分化蛋白2(MD2)是饱和脂肪酸在细胞表面的直接“受体”,揭示了饱和脂肪酸诱导炎症反应和心脏损伤的重要机制,为防治肥胖或营养过剩引起的心血管疾病提供了新的靶点和策略。

营养过剩、肥胖和高血脂等已成为现代社会中重要的健康问题,也是人体心血管疾病发生发展的重要诱因。饱和脂肪酸(SFA)是人类膳食中不可或缺的一种营养成分,富含于动物油脂和部分植物油中。随着生活的日渐富裕,部分人群的SFA摄入量远超于其营养和能量所需。人体中过量的SFA作用于白色脂肪,引起脂肪炎症和巨噬细胞浸润,导致脂肪代谢紊乱和胰岛素抵抗;过量的SFA也会直接刺激巨噬细胞、血管内皮细胞和心肌细胞等释放炎症细胞因子,导致动脉粥样硬化和心脏疾病发生。TLR4是天然免疫中重要的模式识别受体,主要介导细菌脂多糖引起的炎症信号通路和炎症反应。前期虽然已有科学家发现Toll样受体4(TLR4)在SFA激活炎症反应中有着重要的介导作用,但是,SFA具体是如何激活TLR4及其下游炎症信号通路?依然是一个未知的科知识题。详细阐明SFA如何激活炎症反应,在此过程中寻找干预SFA激活炎症的靶点和药物,可能为肥胖和高血脂的心血管并发症防治提供新的策略。

澳门新葡新京梁广研究员课题组(化学生物学研究中心)长期从事急慢性炎症的防治靶点和新药发现。课题组前期通过对中药活性成分姜黄素和查尔酮等天然产物的结构改造和筛选,发现了多个具有显著抗炎活性的新型化合物。课题组对这些抗炎化合物进行了深入研究,一方面,发现阐明了部分查尔酮衍生物抗炎作用的直接分子靶点是髓样分化蛋白2(MD2)(Brit J Pharmacol, 2015, 172: 4391-4405;J Med Chem, 2016, 59, 2436–2451);另一方面,发现这些天然产物衍生物可以通过抗炎作用抑制过量SFA刺激引起的心肌细胞损伤,口服天然产物衍生物在肥胖小鼠中明显缓解高血脂导致的心脏功能紊乱(BBA - Molr Basis Dis, 2015, 1852: 1230-1241;J Mol Cell Cardiol, 2015, 79, 1-12)。基于此,课题组提出:抗炎的查尔酮衍生物可能通过直接抑制MD2干预SFA诱导的炎症反应;MD2可能在SFA诱导的炎症反应中扮演着重要的角色(图1)。

图1:课题组前期研究结果与科知识题的发现

在Nature Communications发表的论文中,梁广课题组围绕上述假设,发现1)在MD2基因敲除小鼠中,静脉注射过量SFA或高油脂饮食(肥胖)都无法激活慢性炎症反应和诱导心脏损伤;2)在巨噬细胞和心肌细胞中,大家的MD2小分子抑制剂(或MD2基因沉默和敲除)都可以抵抗SFA诱导的炎症因子释放和细胞损伤。这些工作证明了MD2介导了SFA诱导的炎症反应,提示抑制MD2可以作为防治肥胖心血管疾病的新策略。

更为重要的是,课题组基于MD2/TLR4在细菌脂多糖诱发炎症中的分子过程,进一步假设并通过大量实验证实了,SFA可以直接结合MD2,然后诱导MD2和TLR4形成复合物,从而激活下游炎症反应和炎症细胞因子释放。软脂酸(棕榈酸),作为代表性的一种SFA,以3:1的分子比例结合于MD2蛋白质的口袋中,形成稳定MD2激活构象。同时,编辑还发现,对人体健康有着一定保护作用的不饱和脂肪酸(主要来源于植物油),在与SFA相同的浓度下,也可以结合MD2蛋白,但却无法激活MD2,也无法促进MD2与TLR4复合物的形成以及下游的炎症反应。这些工作,从分子层面揭示了SFA诱导慢性炎症反应的过程和机制,明确了MD2是SFA在细胞表面的直接“受体”,SFA结合MD2之后,激活TLR4依赖的慢性炎症信号并诱发心脏疾病。

图2:课题组在Nature Communications论文中报道的新发现

本论文所有工作均在温州医科大学完成,澳门新葡新京化学生物学研究中心为唯一署名单位。王怡副研究员与四位硕士研究生钱媛媛、方琦璐、钟鹏、李伟信为并列第一编辑,梁广研究员为唯一通讯编辑。

“论文链接:http://www.nature.com/articles/ncomms13997。


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