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澳门新葡新京黄志锋教授在Cell子刊发表有关FGF1与糖尿病的重要成果

来源:澳门新葡新京    日期:2017年08月16日    编辑:牛建楼    点击:[]

继上月在肾脏领域顶级杂志《Kidney International》发表有关FGF1对糖尿病肾病治疗作用重要成果后,澳门新葡新京黄志锋教授课题组近日又在国际著名学术刊物Cell子刊《Cell Reports》发表题为《通过改变FGF受体二聚化程度控制FGF1促增殖和代谢调控双重功能》的重要成果,揭示旁分泌蛋白FGF1发挥内分泌调控功能的重要分子机制。

随着社会经济的发展和人们生活水平的提高,糖尿病的发病率逐年升高,中国成年人糖尿病患病率达到11.6%,另外还有约50%的成年人处于糖尿病前期(prediabetes)。根据患者对胰岛素的依赖性将糖尿病分为1型和2型,1型为胰岛素依赖型,2型为胰岛素非依赖型。2型糖尿病占糖尿病总发病率的90%以上,而且绝大多数糖尿病前期患者会进展至2型糖尿病,因此2型糖尿病面临着患者众多、病因复杂、临床治疗困难等诸多压力,开展2型糖尿病发病机制以及创新药物开发一直是国际糖尿病研究领域的热点。

图示1:FGF-FGFR二聚化程度影响FGFs发挥促分裂和代谢调控双重功能的分子机制

FGFs作为一类分泌型蛋白配体其功能发挥贯穿于人体的整个生命活动中,从生殖细胞的成熟,到胚胎发育,组织生成直至个体成熟。基于组织分布、结构序列和功能特征,22个FGF家族成员又被分为5个旁分泌和1个内分泌亚家族。旁分泌FGF1具有突出的2型糖尿病调控功能应该是近年来FGF1领域极为重要的发现,相关研究黄志锋教授作为主要完成人已经发表在2014年的《Nature》上(Nature,2014, 513(7518):436-9)。但糖尿病作为一种慢性疾病,需要长期给药,因此野生型旁分泌蛋白所存在的促细胞增殖活性无疑对该类蛋白的成药性提出了挑战。

图示2:基于结构和细胞信号的分析证明旁分泌FGF相比于内分泌FGF与受体结合能力显著增强(其中具体复合物结构信息将另文发表)

黄志锋教授在国家自然科学基金、国家科技部重点研发计划、浙江省重大科技专项的支撑下首先基于对旁分泌和内分泌FGFs与其受体FGFR1相互作用特征进行分析(见图示2),提出一个重要的理论假设:FGFs的促分裂活性依赖与受体产生紧密的结合和受体形成稳定的二聚化(Dimerization);FGFs的代谢调节功能则仅依赖与受体形成较弱的结合和受体形成较弱的二聚化。如果该假设正确,那么则能完全通过结构的改造来降低旁分泌FGF的促分裂活性而保留其糖尿病调节功能!带着这样的假设,黄志锋教授与李校堃教授、穆萨.穆罕穆迪教授和谭毅教授进行联合攻关,基于对大量FGF与其受体相互作用的结构特征,构建了一系列FGF突变体,实验结果表明,由于系列突变不同程度的降低了FGF与受体的相互作用能力,进而使得突变体的促增殖活性也呈现了不同程度的降低(有的甚至基本消失),但在基础结合域之上的突变体却保留了与野生型蛋白完全一致的代谢调控活性,有力证实了上述猜想正确!这种配体-受体结合强弱导致信号响应差异的创新理论为困扰科学界有关类似蛋白却能发挥不同功能的现象提供了理论依据,也为更安全和有效的糖尿病治疗药物开发提供了极有价值的引导思路。

据悉,围绕旁分泌FGF发挥代谢调控功能的系列核心技术目前科研团队已获得美国发明专利和中国发明专利的授权。黄志锋教授为本论文第一编辑,谭毅教授、博士研究生谷俊莲为共同第一编辑;李校堃教授和穆萨.穆罕穆迪教授为该论文共同通讯编辑。论文链接为:http://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(17)30894-X。


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