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澳门新葡新京梁广教授课题组在急性肺损伤治疗的抗炎药物发现方面取得新进展

来源:澳门新葡新京    日期:2019年06月14日    编辑:刘志国    点击:[]

近日,澳门新葡新京梁广教授课题组在药物化学顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry杂志(TOP一区)发表题为《Discovery of 3-(Indol-5-yl)-indazole Derivatives as Novel Myeloid Differentiation Protein 2/Toll-like Receptor 4 Antagonists for Treatment of Acute Lung Injury》的封面文章,揭示通过合理药物设计,发现了一类新型的吲唑类抗炎药物,并进一步揭示了该类药物对临床常见疾病急性肺损伤的保护作用及相关的作用机制。该期刊最新影响因子为6.253,温州医科大学为第一和通讯编辑单位,刘志国教授为第一兼通讯编辑,博士生陈凌锋为并列第一编辑,梁广教授为通讯编辑。

Toll样受体家族(TLRs)属于模式识别受体(PRR),是人体中重要的天然免疫分子。研究表明TLRs能够识别多种PAMPs,包括脂类、脂蛋白、蛋白、葡聚糖和核酸,并在启动先天性免疫和炎症发生过程中起重要作用。脂多糖(LPS)是革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分,能够与髓样分化蛋白2(MD2)以及TLR4形成三者复合物并且二聚,激活下游信号通路。前期大量临床前研究显示抑制TLR4通路能够有效缓解脓毒血症等急性炎症。然而,LPS类似物Eritoran和 小分子TAK-242皆在三期临床宣告了失败(NCT00334828,NCT00633477)。因此,寻找新型、高效的MD2-TLR4抑制剂具有重要的临床意义。

吲哚和吲唑片段在抗炎药物设计中具有广泛的应用。近期,温州医科大学化学生物学研究中心发现一类3-(吲哚-5-基)-吲唑母核的衍生物具有较好的抗炎作用。进一步通过表面等离子共振(SPR)、ELISA、流式、免疫共沉淀和分子模拟对接等多种分子和细胞实验体系发现活性化合物22m能与MD2-TLR4复合物结合,从而阻断LPS引起的炎症信号的传导。同时,活性化合物22m在小鼠体内能够有效缓解LPS引起的急性肺损伤。本研究有望为临床急性肺损伤疾病治疗研究提供新的先导化合物及实验基础。

原文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.9b00316



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