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梁广课题组阐明天然产物防治高血压心衰的重要机制和靶点

来源:学位与研究生工作办公室    日期:2020年02月27日    编辑:叶仕炬    点击:[]

2020年2月27日,澳门新葡新京梁广教授课题组在国际心血管领域权威杂志Circulation Research(IF=15.9)上在线发表了题为“Celastrol Attenuates Angiotensin II-induced Cardiac Remodeling by Targeting STAT3”的研究论文,首次揭示并深入阐明了天然产物雷公藤红素防治高血压心脏病的作用、机制和靶点。梁广教授与其合编辑附属第一医院心内科黄伟剑主任为本文通讯编辑,我校硕士研究生叶仕炬(排名第一)和博士后罗武并列为第一编辑。

雷公藤,又名“断肠草”,顾名思义,其毒性不容小觑。在金庸先生的笔下,其虽然含有剧毒,但是经过中医的调炼,却能解杨过的“情花之毒”。而在现代医学中,雷公藤最重要的活性成分之一-----雷公藤红素却被发现可以用于治疗肥胖、慢性炎症和免疫疾病。2007年,雷公藤红素、青蒿素、雷公藤甲素、辣椒素和姜黄素,被Cell杂志列为最有可能也最值得被开发成为现代药物的五种天然化合物。虽然高剂量的雷公藤红素具有一定的心脏毒性,但近年来,低剂量的雷公藤红素却被发现可以保护心血管,其确切的疗效、内在的机制和未知的靶点都引起了众多科学家的关注。

高血压是引起心室重构和心脏衰竭的重要因素。2018年,国家心血管中心的抽样调查显示,我国成年高血压患者的数量超过2.45亿。高血压可使心衰发生的风险增加2-3倍,我国高血压患者伴心衰比率可达54.6%。在高血压心脏病中,循环中血管紧张素II(Ang II)水平增加,可以诱导心肌细胞炎性反应,并导致细胞肥大和基质蛋白沉积增加,最终导致心脏舒张功能障碍。梁广教授课题组严格筛选雷公藤红素的药物浓度,发现在无心脏毒性的低剂量条件下,它能显著缓解血管紧张素II(Ang II)诱导的心肌细胞的肥大和纤维化。不仅于此,课题组先后利用Ang II微泵和主动脉缩窄术诱导高血压性心室重构的小鼠模型,在小鼠体内验证了ng/kg剂量的雷公藤红素可以明显地预防(和治疗)高血压心脏损伤,抑制高血压诱导的心脏炎性反应、心肌肥大和纤维化,从而发挥保护心脏功能的作用。

“断肠草”究竟如何发挥“护心丸”的作用呢?课题组带着这个问题,将雷公藤红素进行蛋白组学芯片分析,在近20000种人类蛋白中,找出了可以与其发生结合的多个重要蛋白质,其中,信号转录和激活因子3(STAT3)蛋白凭借其与雷公藤红素的高结合力与高血压心衰的高相关性被课题组认为是雷公藤红素保护心脏的潜在“箭靶”。在通过多种方法进一步确认了这一靶点蛋白后,梁广课题组还发现雷公藤红素通过结合于STAT3的第207位氨基酸抑制了Ang II诱导的STAT3核转移,通过结合于第635/637位氨基酸抑制了Ang II诱导的STAT3磷酸化。通过对STAT3的“双重攻击”,雷公藤红素下调了受STAT3控制的促肥大纤维化相关基因的表达,最终达到缓解心室重构、保护心功能的药物效果。

总之,这项研究工作深入阐述了雷公藤红素在心脏保护中的作用和机制,对于加速雷公藤红素的中药现代化开发具有重要的意义;同时该研究也提出了STAT3可以作为防治高血压心脏病的有效靶点。据悉,课题组已经在进行雷公藤红素衍生物防治高血压心衰的设计筛选和新药研发工作。



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