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澳门新葡新京结构生物学课题组在国际上率先解析了FGFR4激酶的结构

来源:研究生学位办    日期:2014年12月03日    编辑:牛建楼    点击:[]

日前,澳门新葡新京李校堃教授科研团队中以黄志锋博士领衔的结构生物学课题组通过努力,在国际上率先解析了成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)激酶区域的结构,并获得了一种可以特异性抑制导致横纹肌肿瘤FGFR4功能突变体的新型抑制剂FIIN2,相关研究先后以第一编辑和并列第一编辑发表在美国化学学会化学生物学杂志ACS Chemical Biology (IF=5.38)和美国国家科学院院刊PNAS (IF=9.802) 上(DFG-out Mode of Inhibition by an Irreversible Type-1 Inhibitor Capable of Overcoming Gate-Keeper Mutations in FGF Receptors, 1型非可逆抑制剂对FGFRs功能突变体的DFG-Out新型抑制模型, ACS Chemical Biology,2014;Development of covalent inhibitors that can overcome resistance to first-generation FGFR kinase inhibitors,能克服第1代抑制剂对FGFR对产生耐受的新型共价抑制剂的开发,PNAS, 2014)。

FGFR4是FGFR家族的第四个也是迄今为止发现的最后一个家族成员,其在调控细胞增殖和代谢过程中发挥着重要的作用,而近年来有关FGFR4激酶区域的突变会导致诸如横纹肌肿瘤、幼儿骨骼发育异常的报道更使得FGFR4成为了科学研究的热点,但由于一直缺乏对FGFR4结构的清晰认识,因此有关FGFR4信号传导的特征以及针对疾病相关性异常突变的抑制剂开发进展相当缓慢。澳门新葡新京结构生物学课题组通过一年的努力,在国际上率先成功获得了FGFR4激酶区域的结构,并且基于结构进一步与哈佛大学Nathanael Gray实验室合作成功获得了一种全新的针对FGFR4主要突变类型FGFR4 V550L (该突变也是导致横纹肌肿瘤的主要诱因)的高效抑制剂,同时也成功解析了该抑制剂与FGFR4 V550L突变体复合物的晶体结构。所有研究工作的基因构建、蛋白表达和晶体培养均是在我校独立完成。

澳门新葡新京结构生物学创新平台是在药学重中之重一级学科带头人李校堃教授积极推行国际化发展创新模式下建立并发展的,澳门新葡新京结构生物学课题组已在国际上成功解析并报道了FGFR四个受体亚单元的其中三个受体激酶区域的结构(FGFR2K,Cell Reports,2013; FGFR3K, Struture,2013; FGFR4K, PNAS, ACS Chemical Biology, 2014)!

上述系列研究对阐述FGFR激酶作用机制提供了清晰的结构蓝图,并对更多针对FGFR疾病相关性异常突变体抑制剂创新药物的设计与开发产生重要的引导意义。

文章链接:

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cb500674s

http://www.pnas.org/content/111/45/E4869.long

图解:(A)FGFR4激酶与FIIN2复合物晶体结构;(B) FIIN2克服抑制剂耐受的结构机制;(C)FGFR4 V550L突变与FIIN2的空间距离分析


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