正文

澳门新葡新京研究团队发现有望治疗糖尿病并发症的小分子化合物

来源:学位与研究生工作办公室    日期:2014年10月08日    编辑:刘志国    点击:[]

糖尿病在我国已成高发态势,其并发症严重影响糖尿病病人的生活质量,也是导致糖尿病病人恶化和死亡的主要因素。但是目前尚无专门用于治疗糖尿病并发症的有效药物。近年来,我校澳门新葡新京化学生物学研究中心与糖尿病并发症研究所合作,在治疗糖尿病并发症的小分子药物发现和机制研究方面取得系列进展,不仅发现了姜黄素类似物C66可以作为防治糖尿病并发症的候选新药,而且深入阐明了C66的药理作用机制。

在该系列研究中,最新的一项研究成果发表于最新一期的内分泌和糖尿病领域的权威杂志《Diabetes》 :“Inhibition of JNK Phosphorylation by a Novel Curcumin Analog Prevents High Glucose-Induced Inflammation and Apoptosis in Cardiomyocytes and the Development of Diabetic Cardiomyopathy”(Diabetes 2014; 63: 3497-3511,影响因子:8.474),论文通讯编辑是澳门新葡新京化学生物学研究中心主任梁广研究员和中美糖尿病并发症研究所所长蔡露教授,第一编辑是2012届研究生潘勇。

化学生物学研究中心主任梁广研究员近年来一直从事开展基于天然活性物质如姜黄素、查尔酮等为先导物的药物设计和小分子抗炎、抗肿瘤新药发现,并针对自主发现的活性化合物在多个层面进行药理药效的研究,确证活性化合物的直接分子靶点,进而探讨靶点与疾病之间的新关系和新机制。

具有良好抗炎活性的姜黄素类似物C66最早被设计和发现于2009年(Liang G, et al. J Cell Mol Med, 2009, 13(9B):3370-9; IF=5.1),C66表现出良好的体内外抗炎活性、体内代谢优势和口服生物利用度。由于慢性炎症是介导糖尿病并发症发生发展的主要病理过程,梁广课题组首次尝试将C66应用于糖尿病并发症的治疗,并产生了系列研究成果:

2012年,课题组阐明了C66可以通过抑制巨噬细胞中的炎症因子产生而缓解大鼠糖尿病肾病,并初步提出其抗炎机制为抑制NF-kB和MAPKs信号通路(Pan Y, ……, Liang G*, Inhibition of high glucose-induced inflammatory response and macrophage infiltration by a novel curcumin derivative prevents renal injury in diabetic rats. British Journal of Pharmacology, 2012, 166: 1169-1182;IF = 5.1)。

2013年,课题组阐明了C66可以通过抑制肾上皮细胞分泌趋化因子和粘附因子,从而降低小鼠糖尿病肾脏中的巨噬细胞浸润,缓解小鼠糖尿病肾纤维化,提出MAPKs是其抗炎通路中优先于NF-kB的上游靶点(Pan Y, ……, Liang G*. Targeting JNK by a new curcumin analog to inhibit NF-kB-mediated expression of cell adhesion molecules attenuates renal macrophage infiltration and injury in diabetic mice, Plos One, 2013, 8(11): e79084.;IF=3.73)。

2014年,课题组阐明了C66可以通过抑制MAPKs,降低肾组织中ACE的表达和血管紧张素系统的激活,从而发现其缓解糖尿病肾病的另一重要通路(Pan Y, ……, Liang G*. Inhibition of MAPK-mediated ACE expression by compound C66 prevents STZ-induced diabetic nephropathy, J Cell Mol Med, 2014, 18(2): 231-241.;IF=4.75)。

最新发表于《Diabetes》的论文(Diabetes 2014;63:3497-3511),首次报道了C66对糖尿病心肌病的防治作用,更是深入提出C66的直接作用靶点是MAPKs中的JNK2,C66通过抑制JNK2,一方面降低高糖引起的炎症反应,另一方面缓解炎症因子引起的心肌细胞凋亡,从而达到保护糖尿病心脏损伤的效果。

《Diabetes》论文发表后,这一系列工作受到国际糖尿病并发症和药物研发领域的高度重视,来自怀俄明大学和密苏里大学两位教授对大家这一系列工作进行了专评,并发表于同一期的《Diabtes》杂志(Application of a Novel Curcumin Analog in the Management of Diabetic Cardiomyopathy, Diabetes, 2014, 63: 3166-3168)。该专评的编辑James R. Sowers教授不仅是国际心血管研究的权威专家,同时也是国际知名药企Merck Pharmaceuticals和Boehringer Ingelheim的新药研发咨询师。评论高度评价梁广课题组的系列工作,认为这些工作不仅为糖尿病并发症尤其是心肌病的防治提供了可能的候选新药,同时也丰富了糖尿病心肌病的病理机制,为糖尿病心肌病的防治提供了新的治疗靶点。

据了解,化学生物学研究中心已经对化合物C66申报了两项国家发明专利(均已获得授权)和一项国际PCT专利,并已完成了针对C66治疗糖尿病肾病的成药性评价,目前已有相关制药企业对C66表现了浓厚的兴趣,拟合作对其进行临床前新药开发研究。

《Diabetes》论文链接:http://diabetes.diabetesjournals.org/content/63/10/3497.long

《Diabetes》专评链接:http://diabetes.diabetesjournals.org/content/63/10/3166.long

图:姜黄素类似物C66通过抑制JNK缓解糖尿病心肌病


上一条:中华医学会创伤学分会“创伤药物与转化应用学组”在我校正式成立
下一条:第十六届全国神经精神药理学学术交流会圆满闭幕

关闭

XML 地图 | Sitemap 地图
Baidu
sogou