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澳门新葡新京连续在Cell子刊发表论文报道致病性FGFR激酶异常突变结构特征及相应致病机制

来源:澳门新葡新京生物与天然药物研究院    日期:2013年09月06日    编辑:梁广    点击:[]

澳门新葡新京生物与天然药物研究院课题组通过近两年努力,获得了FGFR3重要的疾病相关性突变体K650E的激酶区域晶体结构,并获得了激酶相互磷酸化进而激活受体的瞬时空间结构。相关研究发表在最新一期Cell子刊Structure上(?Structure (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.str.2013.07.017),澳门新葡新京年轻的副教授黄志锋博士为第一编辑,李校堃教授为通讯编辑。

在人类,FGFR3突变可直接引起侏儒症,其中包括季肋发育不全、软骨发育不全、致死性发育不全等。研究证实,新生儿致命性的先天侏儒综合征:II 型致死性发育不全就是由于FGFR3络氨酸激酶结构域K650E功能获得性突变所导致,另外,FGFR3这一异常激活还与膀胱癌等癌症发生紧密相关,因此FGFR3激酶突变体一直是生物和医学领域的关注热点。

这篇文章中,李校堃课题组在国际上率先获得了包含K650E致病性突变的FGFR3激酶结构域的晶体结构,证实这一突变导入了一个分子内氢键网,从而稳定活化态构象是致病的根本原因。同时,大家还获得了K650E突变激酶的酪氨酸插入另一个激酶磷酸化位点的互式磷酸化复合物结构,分析这一互式磷酸化复合物,大家阐明了激酶相互激活的作用方式并揭示了酪氨酸磷酸化特异性的空间决定因素。在有针对性的研究K650E结构特征和致病因素的同时李校堃课题组和纽约大学医学中心合作还系统的解析了K650位点其他与致病性突变体如K650N, K650Q, K650M, K650T的晶体结构,并提出了创新性的激酶激活二态模型,相关研究也已发表在近期的另一Cell子刊Cell Reports上(Cell Reports 4, 376–384, July 25, 2013)。

上述研究为特异性激酶抑制剂创新药物开发以及深入了解FGFR受体异常激活方式提供了最直观的理论引导,是近年来澳门新葡新京围绕FGF/FGFR研究领域不断深入分子层面研究而获得的重要成果之一。


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